Parkinsonova choroba je druhou nejčastější neurodegenerativní poruchou u lidí. Klíčovou roli v jejím rozvoji hraje fibrilizace proteinu α-synukleinu (αSyn), tedy jeho přeuspořádání do dvojitých tyčkovitých útvarů. V přirozeném stavu má tento regulační protein, nacházející se v nervových buňkách, neuspořádanou strukturu. Ta se ale může přestavět do ploché struktury, která pak snadno interaguje s ostatními molekulami téhož proteinu, poškozuje jejich strukturu a vytváří nefungující a pro tělo téměř nerozbitné bloky. Známou cestou, jak tomuto jevu zabránit, je použití látek, které interagují s přirozeným stavem proteinu αSyn a pomáhají ho udržovat. Nevýhodou tohoto přístupu však je, že koncentrace takových látek musí být srovnatelná s koncentrací volného αSyn proteinu.
Tým vědců z ÚOCHB vedený Volodymyrem Shvadchakem a Dmytrem Yushchenkem proto hledal jiný přístup, jak fibrilizaci zabránit. Vědci se rozhodli zaměřit se nikoli na to, jak ochránit všechny přirozeně strukturované proteiny, ale spíše na to, jak u těch poškozených proteinů zabránit postupnému narůstání fibril. Protože tyto struktury narůstají pouze na koncích, nabízelo se tyto konce zablokovat a tím zabránit jejich škodlivému vlivu na přirozený a funkční αSyn. Takový přístup by vyžadoval výrazně nižší koncentrace inhibitoru odpovídající počtu konců fibril, a tím by umožnil snížit potřebnou dávku na dosažitelnou.
Prvním pokusem bylo využít konjugát, v němž je αSyn připojený k jinému objemnému proteinu. Na konci fibrily – „tyče“ – by tak vznikla překážející „bambule“, přes kterou by se nové proteiny k tomuto konci nedostaly. Takový inhibitor se ale na fibrily nevázal dostatečně pevně, aby je dokonale zablokoval. Zvýšení pevnosti bylo možné dosáhnout použitím dimeru – propojené dvojice takových proteinů – kdy se využívá podoba vznikající fibrily jako dvojité tyče. Už sama tato struktura byla úspěšná, vědcům se ale podařilo dosáhnout ještě zajímavějšího a překvapivějšího výsledku, když zjistili, že v takovém případě ani není potřeba na konec blokujícího proteinu přidělávat „bambuli“. Sama dobře propojená dvojice se na fibrily váže způsobem, který překáží jejich dalšímu prodlužování.
Otevřela se tedy cesta jednak k potenciálním léčivům zásadně zpomalujícím rozvoj Parkinsonovy nemoci, jednak k jejímu dalšímu studiu pomocí úprav spojky mezi dvojicí αSyn proteinů. Vědcům se podařilo do této spojky přidat fluorescenční značku, která umožňuje konce fibril lépe sledovat, nebo spojku sestavit tak, že se rozpadá při osvícení. To je užitečné pro další studium růstu fibril, protože je díky tomu možné jejich růst zastavit a znovu spustit v jednoznačně určený okamžik.
Původní článek: Yevhenii A. Kyriukha, Kseniia Afitska, Andrii S. Kurochka, Shubhra Sachan, Maksym Galkin, Dmytro A. Yushchenko, and Volodymyr V. Shvadchak.
α-Synuclein Dimers as Potent Inhibitors of Fibrillization.
Journal of Medicinal Chemistry Article ASAP. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01400
